唐太宗平定高昌，对西突厥打击很大。“初，文泰与西突厥欲谷设约，有急相援”,因唐军锐不可当，大获全胜，使欲谷设畏惧西走。唐太宗收复高昌，无疑为唐王朝恢复在西域的统治建立了据点，也为此后打击西突厥在焉耆、龟兹的势力奠定了基础。

首先，平定焉耆之乱。焉耆位居高昌之西。贞观初年，曾遣使入唐，开通了入碛商路，一度与唐友好。贞观中，西突厥崛起，联合高昌，共攻焉耆，高昌俘获七百焉耆居民，号为“生口”,当作奴隶。焉耆为求自身安全，声援唐军攻击高昌。唐太宗平定高昌，以焉耆声援之功， “诏以所虏焉耆生口七百还焉耆王”。高昌灭后，西突厥势孤力单，极力拉拢焉耆，结成姻亲，扩大势力，共拒唐廷。贞观十八年，焉耆王突骑支叛唐归附西突厥欲谷设可汗，安西都督郭孝恪疏奏太宗让其出兵平叛，唐太宗允请，郭孝恪以西州道行军总管身份，率领步骑兵三千，绕出银山道，夜袭王庭，生俘突骑支，间接地打击了西突厥的势力。唐太宗闻讯予以嘉奖道： “功立威行，深付所委”。平定焉耆，是唐太宗统一西域的重要组成部分，不久，他设焉耆都督府。

其次，统一龟兹。龟兹在焉耆之西，经济文化水平较高，农牧并举，城廓屋宇，文字算计，佛法胡书，均较发达；居民善歌能舞，音乐悦耳，以龟兹乐名闻于世。贞观初，与唐时有使节往还，不久，西突厥乙毗咄陆可汗勾结龟兹诃黎布失毕，与唐为敌。

贞观十八年，郭孝恪进兵焉耆，龟兹派兵援助突骑支。焉耆平，西突厥加紧控制龟兹。唐太宗为了完成在西域的统一大业，于贞观二十二年任命阿史那社尔、契芯何力、郭孝恪等诸将，率领铁勒十三部及突厥骑兵十万共讨龟兹。次年，阿史那社尔攻破龟兹都城，龟兹王轻骑逃走，后据大拔换城，凭险固守，社尔围攻四十日，才攻克孤城，生擒龟兹王，又乘胜连下五大城。社尔乘唐军声威大振之机，遣使示以祸福， “降者七十余城，宣谕威信，莫不欢服。”

唐军平定龟兹后，西突厥慑于唐军威力，亦“争犒师”。西域各族首领乘机摆脱了西突厥的统治，服属唐朝，贡使往还，通商不绝。唐太宗为了加强对西域的治理，设置龟兹(今新疆库车县)、疏勒(今新疆喀什市)、于阗(今新疆和田县)、碎叶(今苏联吉尔吉斯共和国北部托马克城附近)四镇，合称“安西四镇”。唐太宗为了有效地控制西境，保护商路，移安西都护府于龟兹。至此，唐太宗基本上完成了西域的统一。